Edición Médica

César Paz-y-Miño. Investigador en Genética y Genómica Médica. Universidad UTE

En una nueva clasificación jerárquica se reordena setenta años de taxonomía oncológica por órganos y se propone, en su lugar, pensar el cáncer hereditario, como el fracaso de procesos celulares concretos. El cáncer esporádico representan el 90 por ciento de los cánceres, solo un 10 por ciento son cánceres hereditarios que se los hereda de manera mendeliana, o por riesgo poligénico acumulativo. Así, un paciente con un síndrome de Lynch aprendía genética en el consultorio de gastroenterología; uno con una mutación en BRCA1 la aprendía en el de oncología mamaria; uno con Li-Fraumeni, en un servicio pediátrico dedicado a sarcomas. Tres historias distintas, tres especialidades distintas, un mismo error de fondo: clasificar la predisposición hereditaria al cáncer por el órgano donde el tumor decide manifestarse, y no por el mecanismo molecular que lo hizo posible. Es un poco como catalogar los incendios por el color de la cortina que se quemó, en lugar de por el cortocircuito que los originó.

Este junio de 2026, un grupo internacional de investigadores en cáncer, publicó en Clinical Genetics una actualización de la Clasificación de Síndromes Tumorales Genéticos según la Organización Mundial de la Salud, acompañada de una nota paralela en Histopathology y de un análisis complementario de investigadores expertos. El conjunto no anuncia el descubrimiento de un nuevo gen ni de una nueva mutación: anuncia algo más profundo, un cambio en la pregunta que la medicina genética y genómica, se permite formular ante un tumor hereditario.

De la anatomía al mecanismo: una genealogía breve

La Clasificación de Tumores de la OMS, los llamados libros azules, existe desde hace casi setenta años, y desde la tercera edición (2000-2005) ha sido responsabilidad de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC). Su lógica histórica fue siempre anatomoclínica: un volumen por sistema de órganos, heredera directa de la tradición que nombraba la enfermedad por el tejido donde se hacía visible al ojo del patólogo. Recién en la quinta edición, publicada a partir de 2021-2022, apareció por primera vez un volumen propio dedicado exclusivamente a los síndromes tumorales genéticos, separado de la topografía de los órganos.

Ese fue el primer paso de un desplazamiento epistemológico: reconocer que la predisposición hereditaria al cáncer no es una propiedad de los órganos, sino de las células y de la maquinaria molecular que las gobierna. La actualización de 2026 lleva ese principio a sus últimas consecuencias, proponiendo una arquitectura jerárquica explícita de cuatro niveles: mecanismo celular, vía molecular, síndrome clínico y, sólo al final, el gen concreto. El orden importa: no es un detalle editorial, es una declaración sobre qué tipo de causa se considera explicativa primero.

La pregunta que cambia: ¿de qué gen a qué proceso falló?

La clasificación, en vez de preguntar primero ¿¿qué gen está mutado?, pregunta primero ¿qué proceso biológico ha fallado? La diferencia no es cosmética. Preguntar por el gen invita, casi inevitablemente, a pensar en una relación lineal y suficiente entre variante y enfermedad, el gen como autor único del destino clínico. Preguntar por el proceso obliga a situar ese gen dentro de una red: la vía de señalización, el interactoma, el sistema de reparación, el complejo de remodelado de cromatina del que forma parte, y del que depende su función.

La nueva arquitectura organiza los síndromes hereditarios en ocho categorías biológicas, cada una definida por el tipo de proceso celular comprometido, no por el órgano donde el tumor termina apareciendo. Un ejemplo permite ver la lógica en movimiento. La vía de reparación por recombinación homóloga, ubicada en la categoría: reparación del ADN y estabilidad genómica, agrupa hoy, bajo un mismo techo genopatológico, al síndrome relacionado con BRCA, al relacionado con PALB2, al relacionado con RAD51 y a la anemia de Fanconi, entidades que la enseñanza clásica repartía entre oncología mamaria, hematología y genética pediátrica, sin señalar necesariamente su parentesco bioquímico. Solo en el último escalón de la jerarquía aparecen los genes concretos: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D. El gen llega al final, no al principio, del razonamiento diagnóstico. El gen deja de ser el punto de partida de la explicación para convertirse en su consecuencia más concreta y menos suficiente.
 
Una variante en BRCA1, BRCA2, PALB2 o RAD51 no es solo un “error genético”; es una falla en la reparación del ADN, especialmente en la recombinación homóloga, una ruta esencial para mantener estable el genoma. Cuando la célula no repara bien su ADN, acumula daño, pierde control y puede iniciar un proceso tumoral.
 
Este enfoque permite entender mejor el riesgo, orientar el diagnóstico, seleccionar estudios genómicos más precisos y abrir caminos hacia tratamientos dirigidos. La genética deja de ser un catálogo de nombres y se convierte en una explicación funcional de la enfermedad. Ahí está el verdadero avance: pasar del gen aislado al mecanismo que enferma a la célula.

Dos categorías, dos lecciones

La categoría de Regulación del ARN, ilustra otra dimensión del cambio: el síndrome DICER1, causado por variantes que alteran el procesamiento de microARN, produce un espectro heterogéneo de tumores: blastoma pleuropulmonar, cánceres tiroideos, nefroma quístico infantil, rabdomiosarcoma embrionario, que en la práctica clínica real suele reconocerse primero por el patólogo que examina el tejido, y sólo después se remite a genética. La clasificación mecanística, lejos de desplazar a la histopatología, la vuelve todavía más central: es el ojo entrenado sobre el tejido el que primero intuye que distintos tumores en distintos órganos podrían compartir una misma raíz molecular.
 
La categoría de «regulación de proteínas», en cambio, contiene por ahora una sola entidad reconocida: el síndrome de predisposición tumoral asociado a BAP1, responsable de mesotelioma familiar, melanoma uveal y carcinoma renal de células claras, entre otros tumores. Que una categoría biológica completa descanse sobre un único gen no es una debilidad de la clasificación: es su honestidad. El sistema se presenta explícitamente como un marco vivo, destinado a crecer y corregirse a medida que la genómica siga interpretando, más que simplemente secuenciando, el material hereditario humano. Es, en ese sentido, una taxonomía que asume su propia provisionalidad, algo poco frecuente en los documentos normativos de una agencia de Naciones Unidas.

Lo que el mecanismo no resuelve por sí solo

Conviene celebrar este giro sin dejar de someterlo a la misma vigilancia crítica que merece cualquier avance en genética humana. El primer riesgo es de naturaleza epistemológica y no es nuevo: toda jerarquía que termina en un gen puede, en la lectura apresurada de una consulta clínica saturada o de un titular periodístico, deslizarse de nuevo hacia el determinismo genético que la propia clasificación busca superar en su diseño. Portar una variante patogénica en BRCA1 no equivale a un veredicto biológico. La penetrancia es incompleta, la expresividad es variable, y ambas dependen de genes modificadores, de factores epigenéticos, de la historia reproductiva, del ambiente y, en última instancia, de la contingencia estocástica de la biología celular. El gen es una condición necesaria dentro de una red causal, nunca su autor exclusivo. Una clasificación mecanística bien entendida debería reforzar, no debilitar, esa comprensión relacional y dialéctica de la causalidad biológica.
 
El segundo riesgo es de naturaleza política y económica, y rara vez se discute con el mismo entusiasmo que la elegancia del nuevo esquema. El comité que firma esta actualización reúne instituciones de Cardiff, Heidelberg, Cambridge, Baltimore, Nueva York y Montreal, con una única voz latinoamericana explícita, radicada en São Paulo. Esa geografía autoral no es casual: refleja dónde se concentra la infraestructura de secuenciación masiva, los biobancos y la capacidad de investigación que hicieron posible construir, en primer lugar, un mapa mecanicista de esta densidad. Es razonable preguntarse si los ocho procesos descritos capturan con la misma resolución los síndromes y espectros de variantes presentes en poblaciones latinoamericanas, africanas o del sur y sudeste asiático, o si, como ha ocurrido históricamente con otras bases de datos genómicas, la «universalidad» del mecanismo esconde una representación desigual del genoma humano realmente existente.
 
A esa desigualdad epistémica se suma una desigualdad de acceso más prosaica: los propios volúmenes de la OMS se venden por suscripción a través de la librería electrónica de la IARC, con un descuento del cincuenta por ciento para países de renta baja. Es un gesto solidario, sin duda, pero también un parche comercial allí donde haría falta una política estructural. Reordenar la taxonomía del cáncer hereditario en torno a mecanismos moleculares es, sobre el papel, la puerta de entrada a la oncología de precisión: terapias dirigidas, vigilancia presintomática, consejería genética en cascada dentro de las familias. Pero esa puerta solo se abre allí donde existen los laboratorios de secuenciación constitucional, los genetistas clínicos y los sistemas de salud capaces de traducir un diagnóstico molecular en una intervención real. Sin esa infraestructura, un marco más sofisticado puede terminar ampliando, en lugar de cerrando, la brecha entre los sistemas de salud que pueden practicar genómica de precisión y aquellos —la mayoría de América Latina entre ellos— que apenas empiezan a sostener un exoma clínico.

Una taxonomía es también un acto político

Que la OMS haya decidido pensar el cáncer hereditario como el fracaso de un proceso celular, y no como la propiedad de un órgano, es un paso genuino hacia una medicina más fiel a la biología real: dinámica, en red, multiescalar. Pero ninguna clasificación científica flota por encima de las condiciones materiales en que se produce y se distribuye el conocimiento. Preguntarse qué proceso biológico ha fallado en un tumor es una pregunta excelente. Preguntarse quién tiene acceso a esa pregunta, y a la secuenciación, la consejería y el fármaco que de ella se derivan, es la pregunta que debe acompañarla, con el mismo rigor, en cada consultorio y en cada sistema de salud donde esta clasificación termine por aterrizar (Tabla).
 
Tabla. Ejemplos que siguen la lógica de la nueva clasificación del cáncer hereditario

Mecanismo celular afectado	Vía molecular alterada	Síndrome o predisposición clínica	Genes ejemplo	Explicación fácil
Reparación del ADN y estabilidad genómica	Recombinación homóloga	Cáncer hereditario de mama, ovario, próstata y páncreas	BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D	La célula pierde capacidad para reparar roturas graves del ADN. El genoma se vuelve inestable y aumenta el riesgo tumoral.
Reparación del ADN	Reparación de errores de apareamiento	Síndrome de Lynch	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM	Fallan los “correctores ortográficos” del ADN. Se acumulan errores, sobre todo en colon, endometrio, estómago y ovario.
Ciclo celular y apoptosis	Control del punto de daño genómico	Síndrome de Li-Fraumeni	TP53	La célula dañada no se detiene ni se elimina adecuadamente. Puede seguir dividiéndose con mutaciones peligrosas.
Receptores de crecimiento y señalización	Vía RAS/MAPK	Síndromes tipo RASopatías con riesgo tumoral variable	PTPN11, KRAS, NRAS, BRAF, NF1	Las señales de crecimiento quedan sobreactivadas. La célula recibe órdenes excesivas de proliferar.
Respuesta al estrés oxidativo y metabolismo	Vía succinato/fumarato y pseudohipoxia	Paraganglioma, feocromocitoma, cáncer renal hereditario	SDHB, SDHD, SDHC, FH	Se alteran rutas metabólicas que también regulan señales celulares. El metabolismo defectuoso puede favorecer tumores.
Regulación epigenética y remodelado de cromatina	Control de metilación y organización de cromatina	Síndromes tumorales por alteración epigenética	SMARCB1, SMARCA4, DNMT3A, TET2	No cambia necesariamente la secuencia del ADN, sino la forma en que los genes se encienden o se silencian.
Regulación del ARN	Procesamiento de microARN	Síndrome DICER1	DICER1	Se altera la maduración de microARN, pequeñas moléculas que regulan muchos genes. Puede predisponer a tumores raros en pulmón, riñón, ovario o tiroides.
Regulación de proteínas	Sistema ubiquitina-proteasoma / degradación proteica	Síndrome BAP1	BAP1	La célula no regula bien proteínas clave. Se asocia a melanoma uveal, mesotelioma, carcinoma renal y otros tumores.
Mantenimiento telomérico	Protección de extremos cromosómicos	Disqueratosis congénita y predisposición tumoral	TERT, TERC, DKC1, POT1	Los telómeros funcionan como “capuchones” protectores de los cromosomas. Si fallan, aumenta la inestabilidad celular.
Señalización de crecimiento celular	Vía PI3K/AKT/mTOR	Síndrome de Cowden / PTEN hamartoma tumor syndrome	PTEN, AKT1, PIK3CA	La célula activa de forma excesiva rutas de crecimiento y supervivencia. Puede haber hamartomas y riesgo de cáncer de mama, tiroides y endometrio.