Edición Médica

César Paz-y-Miño. Investigador en Genética y Genómica Médica. Universidad UTE.
 
El autismo ya no puede entenderse como una entidad clínica única y homogénea. La evidencia genética acumulada en las últimas dos décadas ha transformado radicalmente el marco conceptual: hemos pasado del “autismo” en singular a la noción científica de los “autismos”, múltiples trayectorias biológicas que convergen en un fenotipo común caracterizado por alteraciones en la comunicación social, patrones conductuales restrictivos y perfiles sensoriales atípicos. Esta transición no es semántica; es estructural. Implica abandonar modelos simplistas y asumir la complejidad genómica del desarrollo cerebral.
 
El paradigma clásico, heredado de descripciones históricas como las de Kanner (1943) y Asperger (1944), distinguía categorías aparentemente separadas. Hoy sabemos que esa fragmentación era insuficiente. La eliminación del diagnóstico independiente de Asperger fue el reconocimiento de que las diferencias eran graduales, no cualitativas. El espectro autista es una constelación fenotípica diversa, cuya base biológica es profundamente heterogénea.
 
Desde la epidemiología, la prevalencia actual se aproxima a 1 de cada 36 niños en Estados Unidos y entre 1 por ciento – 1,5 por ciento a nivel global. En regiones como América Latina y Ecuador, la falta de registros consolidados dificulta cifras exactas, pero la carga poblacional es significativa. El aumento de diagnósticos no responde a una “epidemia” genética súbita, sino a ampliación de criterios, mayor concienciación y mejor pesquisa del subgrupo históricamente invisible de diagnóstico tardío.
 
La genética aporta una explicación coherente. La heredabilidad del TEA es elevada, con concordancia en gemelos monocigotos que oscila entre 50 por ciento y 90 por ciento, claramente superior a la de gemelos dicigotos. No obstante, la herencia no es mendeliana simple. No existe “el gen del autismo”. La cimentación es poligénica y multifactorial: miles de variantes comunes de pequeño efecto se suman a variantes raras de alto impacto funcional.
 
Los genes implicados participan en procesos fundamentales del neurodesarrollo: sinaptogénesis, migración neuronal, plasticidad sináptica y regulación epigenética. Entre los más estudiados se encuentran SHANK3, NRXN1, NLGN3 y NLGN4, componentes estructurales de la sinapsis excitatoria; CHD8 y ADNP, reguladores de la cromatina; SCN2A, asociado a canales iónicos; y SLC6A4, vinculado a la recaptación de serotonina. La pleiotropía es regla: un mismo gen puede asociarse a autismo, epilepsia o discapacidad intelectual según el contexto genético y ambiental.
 
La genómica estructural ha revelado que entre 3 por ciento y 5 por ciento de los casos presentan cromosomopatías detectables, y hasta 17 por ciento muestran deleciones o duplicaciones submicroscópicas, identificables mediante arrays genómicos. Las regiones cromosómicas 15q11-13, 16p11.2 y 22q11.2 son ejemplos típicos, de cómo alteraciones en la dosificación génica impactan redes neuronales completas. En paralelo, la secuenciación de exoma ha permitido identificar variantes de novo de gran efecto en un subconjunto significativo de pacientes.
 
Un hallazgo particularmente ilustrativo proviene del estudio mecanicista del gen KMT2C. Dentro de este regulador epigenético se identificó un motivo funcional específico, la secuencia GCAAGGACATATGGGCGAAGGAGA, cuya alteración modifica la unión proteica y, por tanto, la activación transcripcional de cientos de genes implicados en la formación sináptica. KMT2C no construye neuronas; regula cuándo y cómo se expresan otros genes. Una mutación en esas “24 letras” puede desorganizar cascadas completas del desarrollo cerebral. Este es el ejemplo perfecto de variante rara de efecto grande.
 
Estudios poblacionales de gran escala, con más de 45.000 individuos, han mostrado que la edad de diagnóstico actúa como estratificador genético. El autismo diagnosticado antes de los seis años, presenta un perfil enriquecido en variantes raras de alto impacto. El diagnóstico tardío, en cambio, muestra mayor solapamiento genético con TDAH, depresión y trastornos afectivos. Aquí predominan perfiles de riesgo poligénico compartido con la psiquiatría.
 
Este hallazgo es crucial: el espectro no es lineal, sino multidimensional. Podemos conceptualizar dos polos. En el polo temprano, predominan alteraciones primarias del neurodesarrollo, frecuentemente asociadas a discapacidad intelectual o epilepsia. En el polo tardío, los rasgos pueden ser más sutiles y compensados durante años mediante estrategias de camuflaje social, especialmente en mujeres, hasta que el estrés emocional desenmascara la vulnerabilidad subyacente.
 
La ecuación fundamental sigue siendo válida: Fenotipo = Genotipo + Ambiente. La epigenética constituye el puente dinámico entre ambos. Factores como infecciones maternas, fiebre alta, inflamación, exposición a tóxicos o estrés prenatal pueden modular la expresión génica mediante metilación del ADN, remodelación de cromatina y microARN. Sin embargo, la influencia ambiental no invalida la base genética: la modula.
 
En este contexto surge la polémica sobre paracetamol y autismo. La hipótesis que vincula su uso prenatal con mayor riesgo de TEA se basa en estudios observacionales con limitaciones sustanciales. El principal problema es la confusión por indicación: fiebre e inflamación materna son factores de riesgo independientes para alteraciones neurodesarrollales. Estudios recientes que incorporan puntuaciones de riesgo poligénico (PGS), muestran que la asociación se atenúa o desaparece al ajustarla por predisposición genética. Investigaciones de aleatorización mendeliana no han encontrado evidencia causal robusta. El modelo poligénico del autismo explica mucho mejor la variabilidad observada que hipótesis ambientales aisladas.
 
La composición genética de la población ecuatoriana, resultado de mezcla ancestral europea, nativa americana y africana, añade una dimensión relevante. Las frecuencias alélicas y la distribución de variantes raras, pueden diferir respecto a poblaciones europeas, donde se han realizado la mayoría de estudios. La ausencia de grandes biobancos locales limita inferencias precisas. Construir infraestructura genómica nacional es una necesidad estratégica para comprender los autismos en nuestra realidad demográfica.
 
Desde la clínica, el algoritmo diagnóstico genético incluye microarreglos cromosómicos (arrays) como prueba inicial y secuenciación de exoma en casos no esclarecidos. El rendimiento diagnóstico acumulado puede alcanzar entre 15 por ciento y 30 por ciento, especialmente en presencia de discapacidad intelectual o malformaciones asociadas. Identificar una variante causal permite anticipar comorbilidades, orientar seguimiento y ofrecer asesoramiento genético informado.
 
El riesgo de recurrencia promedio para padres con un hijo afectado, es un 4 por ciento, aumentando si existen múltiples afectados. Estos datos sustentan la importancia del asesoramiento genético y la planificación reproductiva informada. La genética médica no busca uniformar la diversidad, sino reducir enfermedad genética evitable y proporcionar decisiones autónomas basadas en evidencia.
 
El tratamiento actual es predominantemente sintomático. Antipsicóticos atípicos como risperidona y aripiprazol modulan irritabilidad y conductas disruptivas. Anticonvulsivantes, inhibidores de recaptación de serotonina y moduladores glutamatérgicos se emplean según perfil clínico. La farmacogenética abre la puerta a terapias personalizadas, considerando polimorfismos que afectan metabolismo y respuesta terapéutica.
 
La convergencia entre genómica poblacional y biología molecular nos conduce hacia una medicina de precisión en neurodesarrollo. El objetivo no es encontrar “la causa” del autismo, sino identificar las múltiples rutas que confluyen en el fenotipo. El concepto de “autismos” refleja esta realidad: diversidad de diseños genéticos y diversidad de trayectorias del desarrollo.
 
Comprender el autismo implica reconocer que el cerebro humano, producto de millones de años de evolución, exhibe una variabilidad funcional amplia. En ciertos contextos, esa variabilidad se convierte en discapacidad; en otros, en fortaleza cognitiva singular. La tarea científica no es patologizar la diferencia, sino desentrañar sus bases biológicas y, traducir ese conocimiento, en apoyo equitativo, políticas inclusivas y justicia sanitaria. La era de los “autismos” no fragmenta la condición: la explica.
Tabla. Genes implicados en el Espectro Autista (TEA)

Gen / Región	Tipo de Gen / Función	Mecanismo Genético	Tipo de Autismo Asociado	Comentario Biológico
SHANK3	Proteína postsináptica (andamiaje sináptico)	Deleciones, mutaciones raras	Sindrómico / temprano	Alteración en formación y estabilidad de sinapsis glutamatérgicas
NRXN1	Adhesión neuronal (neurexina)	Deleciones CNV	Sindrómico y no sindrómico	Afecta conectividad sináptica
NLGN3 / NLGN4	Neuroliginas (adhesión sináptica)	Mutaciones puntuales	No sindrómico	Interacción excitación-inhibición
CHD8	Regulador de cromatina	Variante rara de novo	Temprano, macrocefalia frecuente	Nodo maestro del neurodesarrollo
KMT2C	Metiltransferasa de histonas (epigenético)	Mutación rara de alto impacto	Temprano, discapacidad intelectual	Regula activación génica durante sinaptogénesis
SCN2A	Canal de sodio neuronal	Mutación puntual	Temprano, epilepsia asociada	Alteración de excitabilidad neuronal
SLC6A4	Transportador de serotonina	Polimorfismos comunes	Riesgo poligénico	Modula neurotransmisión serotoninérgica
SLC25A12	Transporte mitocondrial	Polimorfismos	Riesgo multifactorial	Relacionado con metabolismo energético cerebral
15q11-13	Región cromosómica (CNV)	Duplicaciones	Sindrómico	Incluye genes GABAérgicos
16p11.2	Región cromosómica (CNV)	Deleciones/duplicaciones	Temprano	Alteración de dosificación génica
22q11.2	Región cromosómica	Microdeleción	Autismo + riesgo psiquiátrico	Vulnerabilidad neuropsiquiátrica compartida
MECP2	Regulador epigenético (X)	Mutación	Síndrome de Rett	Mayor en mujeres
FMR1	ARN-binding protein (X frágil)	Expansión de tripletes	Sindrómico	Causa genética frecuente asociada a TEA
PTEN	Regulador de crecimiento celular	Mutación	Macrocefalia + TEA	Vía PI3K/AKT