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Genética y Ciencia
Manipulación genética para trasplante de órganos: corazón de cerdo a humanos


Lunes, 31 de enero de 2022, a las 15:45
César Paz-y-Miño. Academia Ecuatoriana de Medicina y Genomics Lab.

La escasez de órganos para trasplantes humanos es un asunto crítico en todo el mundo. Gracias a los avances en la edición genética y la terapia inmunosupresora, los científicos han trabajado para lograr trasplantes de una especie a otra, lo que se conoce como xenotrasplantes.
 
En el Ecuador, 1.707 personas necesitan un trasplante. Aunque la mayoría de personas requieren un riñón, en el país se han realizado algunos trasplantes éxitos de corazón. Un 40 por ciento de personas que esperan un trasplante mueren antes de que tengan la posibilidad de llegar a tal procedimiento.
 
En días pasados las noticias científicas dieron cuenta del primer trasplante exitoso de un órgano animal a un humano, esto es de un corazón de cerdo a una persona. Este procedimiento se consideró y realizó como última opción para un paciente con un problema complejo y crónico de corazón. Luego del trasplante, el paciente está vivo y sin problemas.
 
Se alcanza este logro científico del xenotrasplante mediante herramientas genéticas. El corazón del cerdo donador fue modificado genéticamente. Previamente se conocía que modificaciones genéticas de cerdo y tratamientos farmacológicos determinaban que corazones de cerdos sobrevivan en trasplantes a primates. Aunque los xenotrasplantes no son una aspiración muy lejana, se iniciaron en 1960 con trasplantes de riñón de chimpancé a humanos, pero con limitado éxito. Luego, en 1984 se puso un corazón de mono a una niña, que murió 21 días después. En 2021 se trasplantó un riñón de cerdo modificado genéticamente a un paciente con muerte cerebral; previamente se le trasplantó un fragmento de Timo del cerdo con la finalidad de que no rechazara el nuevo órgano debido a la memoria inmunológica del trasplantado, la operación fue un éxito y no se detectó rechazo. La meta es generar cerdos modificados genéticamente para esquivar las incompatibilidades moleculares entre especies. Es muy frecuente en la actualidad el uso de válvulas cardíacas de cerdo para reemplazar las dañadas en humanos.
 
La razón para utilizar cerdos en xenotrasplantes y no animales más próximos como los chimpancés, se podría resumir en estos puntos: sus órganos son similares en tamaño, anatomía y fisiología a los órganos humanos; los cerdos se reproducen y crecen rápidamente, son una especie fecunda; el mantenimiento de altos estándares higiénicos-estériles es posible a un costo relativamente bajo; se han establecido técnicas de transgénesis para modificar la inmunogenicidad de las células y los órganos porcinos y evitar así el rechazo del trasplante.
 
La tecnología para lograr estos cambios genéticos en animales, permite añadir un fragmento de ADN humano clonado a un animal, o diseñar animales transgénicos induciendo pérdida de genes y, por supuesto, funciones. Las dos tienen objetivos similares: expresar productos genéticos que anteriormente no existan; sobreexpresar genes que se encontraban previamente en el genoma; sintetizar proteínas en células, tejidos u órganos diferentes a los habituales; y, alterar la regulación de sistemas enzimáticos o rutas metabólicas determinadas.
 
Las causas principales que originan los obstáculos inmunológicos en los xenotrasplantes incluyen la respuesta de rechazo hiperagudo por la glicosilación de proteínas, que ocurre en segundos o en minutos tras el trasplante; el rechazo vascular agudo, que ocurre en días y el rechazo celular potencialmente crónico, que ocurre semanas tras el trasplante. Por tanto, para tener éxito en un xenotrasplante deben combatirse estos determinantes o ser bloqueados. Justamente aquí entra en acción la genética con sus herramientas modificatorias.
 
En el caso del corazón manipulado del cerdo para el trasplante a un paciente, se utilizan los cerdos donantes GTKO/hCD46/hTBM combinados con un régimen inmunomodulador basado en anticuerpos CD40 (2C10R4) para trasplante heterotópico de corazón en cerdo. La metodología descrita se enmarca en modificaciones selectivas multigénicas, que modifican diez genes responsables de la respuesta inmunológica y de rechazo, los llamados xenoantígenos de carbohidratos. La modificación se logra a través de edición genética CRIPSR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats-cas9) en estos niveles: 1) Expresión de genes de proteínas reguladoras del complemento humano, 2) Deleciones de antígenos xenoreactivos, 3) Inhibición de genes de rechazo de xenoinjertos celulares, 4) Expresión de genes de regulación de proteínas de la coagulación, 5) Expresión de genes humanos de proteínas antinflamatorias.
 
Con esta metodología se anulan cuatro genes para evitar una respuesta agresiva de rechazo humano. Se manipulan genéticamente dos proteínas reguladoras del complemento humano (CD46 y CD55) y dos genes de proteínas reguladoras de la coagulación, la trombomodulina y el receptor- C de la proteína de células endoteliales. También se manipuló la molécula antiapoptótica y antinflamatoria hemoxigenasa-1 humana. Se trató el gen del complemento CD47 para suprimir elementos de respuesta de macrófagos y células de defensa y memoria T. Adicionalmente, se inactivó el gen del crecimiento para evitar que el corazón del cerdo siga creciendo una vez trasplantado. Se completó la reingeniería genética insertando seis genes humanos en el genoma del cerdo donante, con la meta de hacer más tolerable el corazón del animal en el receptor humano. Con la experiencia del 2021, se desarrolló un fármaco que suprime el sistema inmunológico humano, medida adicional para evitaría el rechazo.

Los cuestionamientos éticos al procedimiento se han centrado en la seguridad del paciente, cuestión solventada por la nula posibilidad de vida sin el trasplante y la aceptación del paciente luego de las explicaciones técnicas y los riesgos. Los derechos de los animales son el punto discutible; según la tendencia, la escasez de órganos por la falta de donantes trae una necesidad imperiosa de ensayar nuevas alternativas. Resulta curioso que los argumentos para defender los derechos animales se enfocan en lo absurdo del gasto que acarrea el procedimiento, dejando a un lado la vida del paciente; preocupa más la vida del cerdo que la de la persona. Mientras la sociedad demanda nuevas tecnologías y avances científicos que solucionen el problema de los trasplantes, una vez que se cuenta con ellos, se los desacredita y se trata de bloquear su práctica. Las mayores protestas provienen de sectores religiosos que prohíben recibir órganos e incluso sangre de animales. Cabe mencionar que tanto la religión judía como la musulmana aceptan el xenotrasplante, incluso de cerdo, si es para salvar la vida de una persona; los ateos no se hacen problema con estas prácticas.

Como corolario a la discusión ética, la Administración de Alimentos y Medicamentos (del inglés FDA) de Estados Unidos aprobó el uso de órganos de animales genéticamente modificados para trasplantes a humanos. Aunque se habla de priorizar los trasplantes de humano a humano y hacer una reevaluación real y a largo plazo sobre esta nueva técnica quirúrgica, todo apunta a su utilización junto a otras técnicas más complejas como la CRISPR-Cas9 (edición de genes).

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