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Genética y Ciencia
COVID-19: de la Alfa a la Ómicron con epistasis


Lunes, 13 de diciembre de 2021, a las 15:42
César Paz-y-Miño. Academia Ecuatoriana de Medicina y Genomics Lab.

En la actualidad gracias a la epidemiología genómica, se ha logrado detectar unas 12.800 mutaciones del virus SARS-COV-2. Las mutaciones son intentos normales de adaptación a condiciones nuevas del ambiente. En el caso del Covid-19, la propia historia natural de este, como cualquier otro virus, es el generar cambios de su ADN para sobrevivir y adaptarse a los huéspedes.

Los cambios de los genes del virus le permiten mejorar sus herramientas moleculares de entrada a las células del huésped, pero también le permiten replicarse mejor y evadir los ataques del sistema inmune, sea el natural o el producido por la vacunación.

Muchas de las mutaciones de los genes virales, no producen cambios importantes en las propiedades del virus, normalmente estas mutaciones no afectan el código de lectura genética y se llaman mutaciones silenciosas. Pero hay mutaciones que si alteran el código de lectura genética y cambian las propiedades del virus, son las llamadas mutaciones no silenciosas. El aparecimiento de estas mutaciones nuevas del virus, determinan lo que conocemos como variantes.

Existen dos tipos de variantes, las VOI o Variantes de Interés, cuyos cambios genéticos pueden producir enfermedad severa, escapar al sistema inmune o aumentar su contagiosidad. Las variantes VOC, o de Preocupación, es una variante VOI pero que haya demostrado mayor transmisibilidad, peor pronóstico en los enfermos, mayor virulencia y menor respuesta a las medidas de salud pública (tratamientos o vacunas).

Cuando surge el COVID-19 por primera vez, rápidamente se expandió y luego muto, produciendo muchas variantes en el mundo, pero el confinamiento y las medidas de control de salud, homogenizaron en algo al virus, diseminándose variantes más fijas, que luego con la relajación de medidas sanitarias, volvieron a producirse variantes heterogéneas. Todas las mutaciones descritas, podríamos agruparlas en 100 que producen cambios importantes de aminoácidos en la secuencia genética, estas son mutaciones ventajosas para el virus. Aunque hay que anotar que existen mutaciones no ventajosas o llamadas purificantes, que mitigan al virus.

Las mutaciones más evidentes del  COVID-19, partiendo de la cepa originarían de Wuhan tipo A o D614, son la nueva G614 una mutación del gen de la proteína de la espícula (S), y otras dos de la nucleocápside del virus, la R203K y la G204R (las letras D, G, R, representan aminoácidos específicos en el lenguaje genético internacional, mientras que los números dan cuenta del sitio específico de la mutación).

La variante Alfa contiene la mutación D614G (cambio del aminoácido D por un G), aunque otras como la Beta y la Delta, también la poseen, pero junto a otras mutaciones diferentes que les proporciona diverso comportamiento. El gen de la unión espícula S con la célula del huésped ACE2, tiene al menos 31 mutaciones nuevas. Las mutaciones de la nucleocápside son muchas y son las que más protegen al virus.

La variante Delta, reemplazó rápidamente a variantes anteriores, es decir, se adaptó mejor a las nuevas exigencias del medio y del huésped. Se conoce que es 30 a 60 porr ciento más transmisible. Tiene al menos dos mutaciones en el punto de unión S con el receptor celular ACE2 (L452R y T478K), una mutación en un punto llamado S1/S2 relacionada a metabolismo especial de la enzima Furina (implicada en diversas funciones corporales como en la musculatura, la inflamación y la defensa a infecciones); además, tiene mutaciones en el dominio antigénico NTD (secuencia genética de la nucleocápside) que le hace más eficiente en la invasión celular del huésped.   

La relación virus-Furina, es clave para entender el origen natural y no artificial del SARS-COV-2. Éste virus nuevo tiene una afinidad especial por la Furina humana, al unirse la proteína S con el receptor ACE2, la enzima divide a la espiga en una parte S1 que se fija al receptor y en la subunidad S2 que se une a la membrana celular para permitir la entrada del material genético del virus. Este nuevo coronavirus tiene una inserción de cuatro aminoácidos en el gen de la proteína S (P681R), que no se había observado en sus antecesores coronavirus como el SARS del año 2003, esta es la mutación que le permite interactuar tan eficientemente con los huéspedes humanos.   

Las mutaciones del  COVID-19  engañan a los anticuerpos obstaculizando su identificación, pero también le dan nuevas maneras de aferrarse a las células humanas. El virus ha encontrado fórmulas de adaptarse y una de ellas es perdiendo regiones genéticas que generaban alta respuesta inmune. Así, la variante Beta no tiene pérdidas en comparación con la Delta, justo eso le hace más virulenta a ésta última. Podemos inferir, que las mutaciones nuevas que aparezcan podrían evadir las vacunas existentes y se necesitaría reingeniería genética para producir mejores y más eficientes vacunas.

Una de las variantes nuevas llamada Delta plus, conlleva una mutación K417N en el gen de la espiga S, que aparentemente era más virulenta y agresiva que sus predecesoras, incluida la variante Beta y Gamma. Se ha visto que esta variante Delta plus, se adapta mejor a personas con inmunodeficiencias e incluso que ya han pasado la enfermedad.

Otras dos variantes la Mu y la Lambda han sido catalogadas como variantes VOI o de interés. Tiene mutaciones que no se ha visto que tengan mayor virulencia o contagiosidad.

La nueva variante Ómicron es especial. Se observó un fenómeno evolutivo adaptativo poderoso. El virus produce un intercambio o mejor una interacción de genes codependientes, promoviendo la expresión de unos genes o solapando la expresión de otros. El gen que se expresa enmascarando al otro se denomina epistático y los subordinados a él se llaman hipostáticos.

Ómicron presenta al menos 50 mutaciones nuevas con respecto al virus original y 26 de estas son únicas de esta variante. Tener más variantes no significa más ventajas, podría ser perjudicial para el virus, pero en la variante Ómicron le proporciona algunas ventajas. Existen 32 mutaciones en el gen de la proteína S, 10 mutaciones en el dominio de unión del receptor de membrana ACE2, todas estas mutaciones interactúan entre sí, justamente por el fenómeno anotado de epistasis, que es el fenómeno que le cataloga  a esta variante como VOC o de preocupación.

Las dudas que generan las variantes tienen que ver mucho sobre la virulencia, la contagiosidad, la gravedad de la enfermedad, las secuelas, el escape al sistema inmune, baja o nula respuesta a las vacunas, la persistencia en el tiempo, entre otras. No se sabe con certeza el futuro de las variantes del Covid-19. Podría ocurrir que las mutaciones que aparezcan sean purificantes o benignas y conduzcan al virus a su extinción, o lo contrario, que las mutaciones sean más agresivas y letales.

Mientras tanto debemos seguir con las medidas de control de salud pública, distanciamiento social, uso de mascarillas, desinfección frecuente de manos, aireación y la vacuna. Por ahora las vacunas parecen proporcionar defensa inmunitaria contra las variantes conocidas. Si se demuestra que no son suficientes, deberá planificarse refuerzo de vacuna a partir de la nueva y variante proteína S, o proteínas virales inmunogénicas. En el combate al Covid-19, no se debe descartar la investigación en fármacos nuevos y específicos. 

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