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Genética y Ciencia
Genética del Síndrome Periódico Asociado a la Criopirina (CAPS)


Miércoles, 29 de noviembre de 2023, a las 22:33
César Paz-y-Miño. Investigador en Genética Médica, Facultad de Ciencias de la Salud “Eugenio Espejo”, Universidad UTE

El síndrome de proteína inflamatoria asociada a criopirina (CAPS) con afectación cutánea y sistémica es una enfermedad autoinflamatoria poco común, afecta a una persona de cada 360 mil, es grave y afecta tanto a la piel como a múltiples órganos y sistemas del cuerpo. La enfermedad se caracteriza por una variedad de manifestaciones clínicas, en realidad no es solo una enfermedad es un espectro de tres, una menos grave el FCAS o Urticaria Familiar Por Frio, la intermedia SMW o Síndrome de Munckle-Wells, y la más grave la CINCA Síndrome Neurológico Cutáneo Articular Crónico Infantil. Todos en general incluyen fiebre recurrente, erupción cutánea, artritis y lesiones oculares.
 
Este grupo de enfermedades CAPS, son enfermedades autoinflamatorias, hereditarias con mutaciones en el gen NLRP3, localizado en el cromosoma 1, que codifica la proteína criopirina. Estas mutaciones genéticas provocan una activación excesiva de los inflamasomas, complejos proteicos implicados en la respuesta inflamatoria del cuerpo. Esta hiperactivación inflamatoria conduce a una mayor producción de interleucina-1β (IL-1β), una citocina proinflamatoria importante en la fisiopatología de CAPS.
 
CAPS se caracteriza por una activación excesiva e inadecuada del sistema inmunológico, lo que provoca inflamación crónica y recurrente en varias partes del cuerpo. Esta activación inmune se debe a mutaciones en el gen NLRP3, que codifica la proteína criopirina.
 
La criopirina es un componente importante de los complejos proteicos llamados inflamasomas. Los inflamasomas son estructuras intracelulares que actúan como sensores de señales de peligro y desempeñan un papel importante en las respuestas inflamatorias. La activación del inflamasoma promueve la producción y liberación de citocinas proinflamatorias, en particular interleucina-1β (IL-1β). En personas con mutaciones en el gen NLRP3, es más probable que la criopirina mutada forme espontáneamente inflamasomas activos en ausencia de señales de peligro obvias. Esto conduce a una sobreproducción de IL-1β y otras citoquinas proinflamatorias, lo que lleva a una respuesta inflamatoria desregulada crónica.
 
La IL-1β es una citocina importante en la inflamación y desempeña un papel clave en la mediación de los síntomas de CAPS, como fiebre recurrente, erupción cutánea, artritis y lesiones oculares. La sobreproducción de IL-1β contribuye al reclutamiento de células inflamatorias, la activación de células endoteliales y la progresión del daño tisular en diversos órganos y tejidos.
 
CAPS al ser heterogenea genéticamente hablando (es decir un gen produce tres tipos de proteínas con tres tipos de manifestaciones), se presenta con una amplia gama de síntomas que varían en gravedad y presentación clínica. Los síntomas más comunes incluyen fiebre recurrente, urticaria por frío (una erupción cutánea relacionada con el resfriado), artritis, conjuntivitis y neuropatía, pérdida de la visión y audición y en los casos más graves pérdida de facultades mentales. Estos síntomas pueden afectar gravemente la calidad de vida del paciente y requerir atención médica adecuada.
 
El diagnóstico de CAPS se basa en una combinación de síntomas clínicos, hallazgos de laboratorio y pruebas genéticas. Un examen clínico exhaustivo, que incluya la historia médica y el examen físico, es esencial para identificar los síntomas característicos del CAPS. Además, las pruebas de laboratorio pueden revelar niveles elevados de proteína C reactiva (PCR) y otros marcadores inflamatorios. La confirmación del diagnóstico se realiza mediante la detección de mutaciones en el gen NLRP3 mediante análisis genético.
 
Las variantes de la enfermedad CAPS son algunas pero hay al menos 6 que tiene relación con los diferentes tipos clínicos:
 
Mutación V198M: Es una sustitución de un aminoácido en la posición 198 del gen NLRP3, reemplazando el aminoácido valina por metionina. La mutación V198M está asociada con el síndrome de urticaria por frío familiar (FCAS), que se caracteriza por la presencia de síntomas como urticaria por frío, fiebre y artralgia causada por la exposición al frío.
 
Mutación R260W: Consiste en una sustitución de un aminoácido en la posición 260 del gen NLRP3, sustituyendo el aminoácido arginina por triptófano. Es común en el síndrome de Muckle-Wells (MWS), con síntomas como fiebre recurrente, urticaria, artritis y lesiones oculares. Adicionalmente se ha encontrado que las mutaciones T348M, que consiste en una sustitución de un aminoácido en la posición 348 del gen NLRP3, donde el aminoácido treonina se reemplaza por metionina y la mutación R488K, que implica una sustitución de un aminoácido en la posición 488 del gen NLRP3, reemplazando el aminoácido arginina por lisina, están implicadas en la etiología genética.
 
Mutación A439V: Es una sustitución de un aminoácido en la posición 439 del gen NLRP3, reemplazando el aminoácido alanina por valina. La mutación A439V se asocia principalmente con el síndrome CINCA, la forma más grave de CAPS. Los pacientes con esta mutación pueden presentar síntomas que han persistido desde la infancia, como fiebre, erupción cutánea, artritis, daño neurológico y enfermedades oculares. La mutación E311K que implica una sustitución de un aminoácido en la posición 311 del gen NLRP3, reemplazando el aminoácido del ácido glutámico por lisina, se ha informado en algunos casos de CAPS y puede estar asociado con una variedad de síntomas clínicos.
 
El principal objetivo del tratamiento de los pacientes con CAPS es controlar la inflamación y prevenir complicaciones a largo plazo. Las terapias dirigidas a bloquear los efectos de la IL-1β han demostrado ser muy eficaces para controlar los síntomas y prevenir el daño orgánico. Los fármacos utilizados incluyen inhibidores de Interleucina-1β como anakinra, canakinumab y rilonacept. Se ha demostrado que estos medicamentos reducen la frecuencia y la gravedad de los brotes inflamatorios, mejorando así la calidad de vida de los pacientes. El problema de estos medicamentos son los altos costos continuos, aproximadamente unos tres a cinco mil dólares mensuales, lo que limita más la vida de los pacientes si no tienen acceso a los mismos.
 
Debido a que CAPS es una enfermedad genética causada por mutaciones genéticas, con herencia dominante, aunque muchos casos son esporádicos, es importante brindar recomendaciones de asesoramiento genético a los pacientes y sus familias. Estas recomendaciones incluyen:
 
Evaluación familiar: se recomienda recopilar información sobre antecedentes familiares de enfermedades autoinflamatorias y síntomas similares a CAPS. Identificar a otros familiares afectados puede ayudar en la detección temprana y la toma de decisiones sobre el tratamiento de la enfermedad.
 
Pruebas genéticas: se deben considerar pruebas genéticas para identificar mutaciones en el gen NLRP3 en pacientes diagnosticados con CAPS y familiares en riesgo. Estas pruebas pueden confirmar el diagnóstico, predecir el riesgo de transmitir la enfermedad a generaciones futuras y facilitar decisiones sobre asesoramiento reproductivo.
 
Asesoramiento genético: los pacientes y sus familias deben recibir asesoramiento genético adecuado por parte de un profesional especializado en genética médica. Discutimos el patrón de herencia autosómico dominante de CAPS, el riesgo de recurrencia en embarazos futuros y las opciones disponibles para el manejo familiar de esta enfermedad.
 
Apoyo psicosocial: debido a que el diagnóstico de una enfermedad genética puede causar angustia psicológica y preocupaciones sobre la genética y la calidad de vida, es importante brindar apoyo psicosocial a los pacientes y sus familias. Puede resultar útil contar con apoyo como grupos de autoayuda o psicoterapia.
 
Educación sobre la enfermedad: proporcionar información detallada sobre CAPS, incluido el curso clínico, las opciones de tratamiento y el manejo de los síntomas, puede ayudar a los pacientes y sus familias a comprender mejor la enfermedad y tomar decisiones informadas.

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