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POSIBLES RELACIONES
CoVID19: Genoma y Predisposición a la enfermedad
En la relación virus-huésped, se debe saber conocer el genoma del virus y descifrar las funciones
Miércoles, 05 de agosto de 2020, a las 09:09

César Paz -y- Miño, médico investigador.


Redacción. Quito
Existen algunos proyectos en el mundo para detectar cuáles son las posibles relaciones de la genética y la genómica con la predisposición a varias enfermedades infecciones, crónicas, inflamatorias, etc.

Frente a estas investigaciones el médico César Paz -y- Miño del Centro de Investigación Genética y Genómica de la Universidad UTE ha comentado que específicamente, en relación a la enfermedad por coravirus SARS-CoV-2 o conocido como CoVID19, un virus de cadena positiva de ARN, se ha visto que el receptor de membrana, producto del gen ACE2, es la proteína más importante para la entrada del virus en la célula. Para el efecto las proteínas de espícula del virus (S), son las que se unen al receptor para separar la membrana celular y entrar para replicar su material genético. La proteína S1 se une al ACE2. Hay varias partes de la proteína de espiga que se unen al receptor celular, así por ejemplo los lados del receptor (S1B, S1A) o el cuello (S2).
En la relación virus-huésped, se debe saber conocer el genoma del virus y descifrar las funciones.

El investigador se ha referido a que hoy existen más de 70 mil secuencias genómicas del virus y se tiene información muy interesante asociada. Primero se conoce que el virus tiene 29.740 letras químicas. Se sabe el genoma del virus y sus diferentes porciones, cómo se han ido organizando para su funcionamiento, existen dos regiones de lectura abierta (ORF 1a y 1b), una porción para la proteína de espiga S, y otras regiones para la membrana (M6), la envoltura (E), la nucleocápside (N), la que produce la enzima ARN Polimerasa. Es interesante que las diferentes regiones del genoma viral, determinan la identidad de los aminoácidos de las estructuras virales, por ejemplo la región ORF1a tiene un 30 por ciento de aminoácidos identificados, la ORF1b es el sitio donde más aminoácidos se han identificad, del 41 al 70 por ciento, mientras que la región M6, N tiene un 40 por ciento identificados.

El conocer el genoma viral determina construir las proteínas que cada región codifica. Se sabe el mapa proteico del virus. Se conoce las proteínas similares a papaína, 3C, NSPs, ARN polimerasa, proteína de la espiga, metiltransferasas, membrana, nucleocápside, entre otras.

En la relación huésped-virus, se ha identificado al menos 5 tipos de reacción: asintomática, síntomas leves, síntomas moderados, sintomatología severa y grave. Es esta variación la que hace pensar que existen diferentes respuestas individuales o grupales.

De igual manera Paz-y- Miño ha comentado que al hablar de la presentación clínica de la enfermedad por CoVID19, una de las cosas que sabemos ahora, es que la responsabilidad de la enfermedad en la primera fase, y parte de la fase 2a, es responsabilidad total del  virus. Desde la fase 2b, hasta el estadio 3, el responsable de las manifestaciones clínicas, más o menos graves es el huésped. Pese a que el virus produce la enfermedad, la última fase tiene que ver con la respuesta y reacción del huésped. Cuando se habla de responsabilidad del huésped empezamos a preguntarnos, qué parte del huésped es la que nos interesa conocer y descifrar para entender la enfermedad y tener mejores alternativas terapéuticas.

Fases de respuesta.


Otro dato que habla a favor de un comportamiento diferenciado del virus en el huésped, tiene que ver con la gravedad de la enfermedad. Existen  individuos resistentes naturales (20 por ciento), asintomáticos (55 por ciento), leves (10 por ciento), graves (10 por ciento) y críticos (5 por ciento). La gravedad de la enfermedad tiene que ver también con la transmisibilidad del virus, así, las personas asintomáticas tienen períodos cortos de transmisión (6 días) frente a los pacientes graves que tienen transmisibilidad hasta de 16 días.

 Comportamiento diferenciado del virus en el huésped.


El investigador se ha referido al análisis de las diversas poblaciones del mundo, "vemos que los comportamientos patológicos son diferentes en varios aspectos: edad de afectación, sexo, sintomatología, gravedad, respuesta a tratamiento, sobrevida, secuelas, entre otras. Mientras en las poblaciones Europeas o en China, la mayoría de casos están a partir de los 50 años, en el Ecuador estánmayormente implicados individuos entre los 20 a 49 años y menor en los otros grupos de etarios, siempre coincidiendo que los grupos más jóvenes son la población más resistente, debido a que cuentan conuna menor cantidad de receptores ACE2, por lo tanto, el virus tiene menos opciones de entrar a las células" ha concluido.

Otra cuestión que involucra la existencia de predisposición diferentea la infección, es que existen factores de riesgo diversos: enfermedad pulmonar, la enfermedad renal crónica, la diabetes, la hipertensión, historial de enfermedad cardiovascular, la historia de trasplantes, obesidad, diabetes, la coexistencia de otro virus como el VIH, lo que significa que el organismo va a responder de maneravariable y diferente a una nueva enfermedad viral. Lo que ocurre es una interacción virus-huésped dinámica, basada en la capacidad adaptativa genética del propio virus y del huésped.

También se han observado respuestas diferentes a los tratamientos. Tratamientos similares responden de manera diferente en los individuos, esto está muy bien documentado en farmacogenómica, y tienen que ver con la velocidad de metabolización de los fármacos, existiendo individuos metabolizadores lentos, medianos o rápidos, asociados a varios genes, en especial los del citocromo (CIP), al contar con respuestas diferentes,  eso tiene que ver también con la base genética de las personas, que responden mejor o peor a los medicamentos.

Si consideramos el cómo se comporta la enfermedad, es muy interesante tomar en cuenta otros aspectos genéticos. La enfermedad en si mismo, y la distribución en la población se distribuye como una típica curva de  gauss (véase la figura), en donde tienes una población resistente más o menos un 20 por ciento, una normal que es la mayoría asintomática, otra tiene enfermedad leve o moderada, seguida de una población mucho más grave y un grupo con riesgo de muerte. Esta curva tiene que ver con la implicación de muchos genes para una característica de este tipo, en términos prácticos la predisposición, gravedad y respuesta es poligénica y en muchos aspectos es multifacorial, donde el ambiente macro y micro tienen que ver con las manifestaciones de esta enfermedad compleja.

En la relación del Covid con el huésped, podemos analizar que desde la primera vez que se presentaron los datos del genoma del virus, hasta los más de 70.000 genomas secuenciados del SARS-CoV-2,ya se han encontrado al menos 200 mutaciones que cambian el sentido de lectura del ARN viral y por tanto, el individuo va a responder también de manera diferente, aunque es el mismo virus la respuesta está asociada a formas diferentes de manifestación.

Hoy sabemos que existen al menos dos cepas del virus que son las que circulan en el mundo y una de ellas tiene la mutación más agresiva, la llamada mutación D614G, es decir el cambio del aminoácido Asparagina a Glicina, lo que se traduce en un mayor número de proteínas de espiga S del virus, y por lo tanto mayor agresividad y contagiosidad, de tres a 6 veces más. Esta es la cepa viral que en la actualidad invade el mundo.

Otra de las cosas que se han logrado a través de la genómica es saber el origen del virus y cómo éste se ha ido repartiendo por diferentes partes del mundo y cómo llegó al Ecuador. La primera secuencia del virus confirma el origen chino, pasando por Reino Unido y Holanda para luego llegar al Ecuador, cepa portada por un turista holandés. Luego se han secuenciado otras cepas y ahora conocemos que al menos existen dos cepas tipificadas y circulantes en el país: la A1b/131K y las A2/re, cuyos orígenes serían España y Bélgica. En el mundo al menos existen 17 cepas circulando.

Un aspecto que nos hace ver que el virus se comporta de manera extraña es que existen mascotas que también se están viendo afectadas, los gatos más que los perros, también en tigres y camellos. Un dato curioso que explicaría la alta presencia de virus en otros mamíferos, como el murciélago, es que el sistema inmune dela boca de estos animales es diferente y permite que vian los virus sin que el animal portador se vea afectado, lo que les hace un reservorio ideal, ósea un portador sano.

Todo esto nos hace ver que debe existir una base genética para que las personas y los animales en general superiores o inferiores, tengan diferente comportamiento frente a los virus.

Susceptibilidad genética  al CoVID19

Una de las primeras cosas que ha llmado la atención cuando se empezó a analizar la susceptibilidad al virus es el hallazgo que, el grupo sanguíneo A era más susceptible a la infección, Parece que los anticuerpos anti A de alguna manera compiten con el ACE2 y la proteína S del virus, que por eso hace que el grupo sanguíneo A sea de mayor susceptibilidad. Cosa extraña, esqueen los países latinoamericanos con ascendencia amerindia, como el Ecuador, el grupo sanguíneo 0 es el más frecuente y tenemos un altísimo índice de contaminación y mortalidad, que en momentos llego al 11 por ciento de letalidad.

Otro dato que hemos podido evidenciar es cómo poblaciones de diferentes partes del mundo se comportan de diferente manera. Justamente en Estados Unidos, la población afrodescendiente se comporta diferente a la población blanca, hombres y mujeres se comportan de manera diferente y ahora se ha visto que las personas XX mujeres, XY varones, se comportan de manera diferente ante la incidencia de la Covid, posiblemente por las diferencias hormonales y porque el número de receptores ACE2 son diferentes en los hombres y en las mujeres, éstas últimas con menor número y menor predisposición.En este mismo sentido llama la atención que Europa occidental por tener la variante R1b (haplogrupo) del cromosoma Y ha mostrado mayor afectación que otras latitudes. Este haplogrupo está presente en España, Irlanda, Francia, Bélgica y Reino Unido, y al menos en una proporción importante de pueblos latinoamericanos con ascendencia europea, como el Ecuador.

Cuando hablamos de ancestría, es decir, del origen de las poblaciones, encontramos un sin número de cosas destacadas, cómo en diversos estados de Estados Unidos, o en Españase han encontrado diferentes proporciones de enfermos, o en Italia se han encontrado diferentes formas de manifestación. Aquí en el Ecuador hay un problema especial con las poblaciones de etnias indígenas, que tienen un comportamiento diferente, pareciendo más agresiva la enfermedad.
Podemos concretar las posibilidades de encontrar variantes genéticas y predisposición a la enfermedad Covid en una de las siguientes alternativas:

1. Individuos con variantes genéticas comunes en múltiples lugares de los cromosomas (loci) que tienen un efecto débil a través de una contribución única o efecto significativo a través de la contribución aditiva.

2. Individuos con variantes moderadamente raras en genes específicos que tengan fuertes efectos, altamente penetrantes e incluso rasgos dominantes.Estas variantes podrían ser la base de formas graves en pacientes jóvenes.

3. Individuos con enfermedades de origen genético y que coexistan con algún efecto en la infección del covid. 

4. Interacciones de genes versus el ambiente que definen la predisposición del huésped.

Si analizamos estos 3 puntos, nos damos cuenta que estamos hablando de las típicas herencias humanas dominantes, recesivas o ligadas al X, al cromosoma Y. Tiene que ver sin duda el ser joven o no, el número de receptores determinados por genes y manifestaciones poligénicas, que determinan la enfermedad en sí misma.

Predisposición  de los  ecuatorianos al  CoVID19

De lo tratado hasta el momento podemos concretar que las predisposición a enfermarse de Covid19 tiene que ver directamente con la composición genética de la población, es decir incidencia, pronostico, respuesta a tratamiento, tipo de mutaciones del virus y del huésped, bases genética de las etnias.


Composición étnica de los ecuatorianos y la comparación con los tres grandes grupos poblacionales mundiales: Afrodescendientes, Europeos y Nativoamericanos.


Composición general de los ecuatorianos, existen particularidades que no son sujetas del tratamiento de este gráfico.


Paz-y- Miño ha resaltado que "con los antecedentes expuestos nos propusimos estudiar y dilucidar el papel de los factores genéticos del huésped en la susceptibilidad y gravedad de la pandemia del virus SARS-CoV-2".

Para finalizar ha comentado que evaluando las interacciones de los diferentes genes que tendrían papel en la susceptibilidad genética, es indiscutible que debemos centrarnos en el actor principal el gen y receptor ACE2, al cual se une el virus SARS Cov2 mediente su proteína de espiga S, y así entra a la célula. El gen ACE2, tiene muchas interacciones, por lo que nos centramos en las más llamativas que son las expuestas a continuación y las que estudiamos en el Centro de Investigación Genética y Genómica de la Universidad UTE: ACE2, ACE1, HLA (variantes), TMPRSS2, TICAM2 (inmunidad innata), TLR7 (efecto de dosis XX, XY), LLRK2, EPHX1, ROS1, MCCC2, ACACA y HGD.

Adicionalmente pensamos que estos genes humanos tienen interacciones con genes y proteínas del virus Covid-19 como son: S1B RBM, S1B non-RBM,S1Ay S2.

Grado de interacción de genes (interactoma) que podrían estar involucrados en la susceptibilidad a la enfermedad.





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